NRF1 and NRF2 mRNA and protein expression decrease early during melanoma carcinogenesis:an insight into survival and microRNAs

Abstract. The prognostic significance of the major redox regulator nuclear factor erythroid-2-related factor (NRF2) is recognized in many cancers, but the role of NRF1 is not generally well understood in cancer. Our aim was to investigate these redox transcription factors in conjunction with redox-related microRNAs in naevi and melanoma. We characterized the immunohistochemical expression of NRF1 and NRF2 in 99 naevi, 88 primary skin melanomas, and 67 lymph node metastases. In addition, NRF1 and NRF2 mRNA and miR-23B, miR-93, miR-144, miR-212, miR-340, miR-383, and miR-510 levels were analysed with real-time qPCR from 54 paraffin-embedded naevi and melanoma samples. The immunohistochemical expression of nuclear NRF1 decreased from benign to dysplastic naevi (p < 0.001) and to primary melanoma (p < 0.001) and from primary melanoma to metastatic lesions (p = 0.012). Also, NRF1 mRNA levels decreased from benign naevi to dysplastic naevi (p = 0.034). Similarly, immunopositivity of NRF2 decreased from benign to dysplastic naevi (p = 0.02) and to primary lesions (p = 0.018). NRF2 mRNA decreased from benign to dysplastic naevi and primary melanomas (p = 0.012). Analysis from the Gene Expression Omnibus datasets supported the mRNA findings. High nuclear immunohistochemical NRF1 expression in pigment cells associated with a worse survival (p = 0.048) in patients with N0 disease at the time of diagnosis, and high nuclear NRF2 expression in pigment cells associated with a worse survival (p = 0.033) in patients with M0 disease at the time of diagnosis. In multivariate analysis, neither of these variables exceeded the prognostic power of Breslow. The levels of miR-144 and miR-212 associated positively with ulceration (p = 0.012 and p = 0.027, respectively) while miR-510 levels associated positively with lymph node metastases at the time of diagnosis (p = 0.004). Furthermore, the miRNAs correlated negatively with the immunohistochemical expression of NRF1 and NRF2 but positively with their respective mRNA. Together, this data sheds new light about NFE2L family factors in pigment tumors and suggests that these factors are worth for further explorations.NRF1 ja NRF2 lähetti-RNA sekä proteiiniekspressio laskevat aikaisin melanooman syntyprosessin aikana : katsaus eloonjäämiseen ja mikro-RNA:han. Tiivistelmä. Merkittävän hapetus-pelkistysreaktion säätelijän, NRF2:n ennusteellinen merkittävyys on aiemmin tunnistettu useissa syövissä, mutta NRF1:n roolista syövässä tiedetään vasta hyvin vähän. Tavoitteemme oli tutkia näitä hapetus-pelkistysreaktioihin liittyviä transkriptiotekijöitä yhdessä hapetus-pelkistysreaktioihin liittyvän mikro-RNA:n kanssa luomi- sekä ihomelanoomanäytteissä. Kartoitimme NRF1:n ja NRF2:n immuhistokemiallisen ekspression 99 luominäytteessä, 88 pahanlaatuisessa primaarikasvainnäytteessä sekä 67 imusolmuke-etäpesäkenäytteessä. Lisäksi analysoimme NRF1- ja NRF2-lähetti-RNA:n sekä miR-23B:n, miR-93:n, miR-144:n, miR-212:n, miR-340:n, miR-383:n ja miR-510:n tason reaaliaikaisella qPCR:llä 54:stä parafiiniin upotetusta luomi- sekä ihomelanoomanäytteestä. Tutkimuksessamme totesimme tumassa sijaitsevan NRF1:n immuhistokemiallisen ekspression laskevan siirryttäessä hyvänlaatuisista luomista epätyypillisiin luomiin ja edelleen pahanlaatuisiin primaarikasvaimiin. Ekspressio laski myös siirryttäessä pahanlaatuisista primaarikasvaimista etäpesäkkeisiin. Myös NRF1-lähetti-RNA-taso laski siirryttäessä hyvänlaatuisista epätyypillisiin luomiin. Samoin, NRF2:n immunopositiivisuus sekä NRF2-lähetti-RNA-taso laski siirryttäessä hyvänlaatuisista epätyypillisiin luomiin ja edelleen pahanlaatuisiin primaarikasvaimiin. Gene Expression Omnibus -datasta tehty analyysi tuki lähetti-RNA-löydöksiä. Korkea immunohistokemiallinen NRF1 ekspressio pigmenttisolujen tumissa assosioitui huonompaan selviytymiseen potilailla, joilla oli diagnoosin saadessaan N0-tauti. Korkea pigmenttisolujen tumien NRF2 ekspressio taas assosioitui huonompaan selviytymiseen potilailla, joilla oli M0-tauti diagnoosihetkellä. Multivarianttianalyysissa kumpikaan näistä ei ylittänyt Breslown ennusteellista voimaa. MiR-144 ja miR-212 tasot assosioituvat positiivisesti haavautumiseen, kun taas miR-510 tasot assosioituivat positiivisesti imusolmuke-etäpesäkkeiden muodostumiseen diagnoosihetkellä. Lisäksi miRNA:t korreloivat negatiivisesti NRF1:n ja NRF2:n immunohistokemiallisen ekspression kanssa, mutta positiivisesti vastaavan lähetti-RNA:n kanssa. Yhteenvetona voidaan sanoa tutkimuksemme antavan uutta tietoa NFE2L säätelijäperheestä pigmenttikasvaimissa. Tutkimuksemme perusteella nämä säätelytekijät lienevät jatkotutkimuksen arvoisia

Advances in synchronized XML-media wiki dictionary development in the context of endangered uralic languages

Peer reviewe

Integroitumista vai eriytymistä? : Maahanmuuttajalapset ja -nuoret Suomessa

Tässä tutkimuksessa tarkastellaan maahanmuuttajataustaisten lasten ja nuorten integroitumista Suomeen. Integroitumisen onnistumisen mittareina käytämme koulutukseen, terveyteen ja rikollisuuteen liittyviä vasteita. Koulutuksellista integroitumista mitataan toisen asteen tutkinnon suorittamisella ja korkea-asteen koulutukseen hakeutumisella. Ensimmäinen terveyteen liittyvä vaste kuvaa vakavaan sairauteen määrättyjen lääkkeiden erityiskorvausoikeutta ja toinen mielenterveyslääkkeiden ostoja. Rikollisuuteen liittyvät vasteet kuvaavat alioikeuksissa annettuja rikostuomioita vakavimmista tuomioista sakkotuomioihin. Tutkimuksessamme ovat mukana vuosina 1975–1985 syntyneet maahanmuuttajien lapset. Ulkomailla syntyneet ovat tulleet Suomeen alle 15-vuotiaana. Nuorten integroitumista Suomeen seurataan 23-vuotiaaksi saakka. Tutkimus perustuu 20 prosentin väestöotokseen. Tuloksemme osoittavat, että väestötason suorissa keskiarvovertailuissa – ilman taustamuuttujien vakiointia – maahanmuuttajanuorten koulutuksellinen integroituminen vaihtelee hyvin paljon maahanmuuttajaryhmittäin. Heikointa integroituminen on ryhmässä muu eli muualta kuin OECD-maista tai lähialueilta (Venäjä, Viro, ent. Neuvostoliitto) tulleilla nuorilla. Kun vakioimme sosioekonomisen taustan, erot kantaväestöön häviävät OECD-maista tulleiden nuorten kohdalla toisen asteen tutkinnon suorittamisessa ja lähialueilta tulleet nuoret ovat suorittaneet tutkinnon jopa kantaväestöä useammin. Myös korkeakouluun hakeutuminen on yleisempää OECD-maista ja lähialueilta tulleilla nuorilla perhetaustan vakioinnin jälkeen. Ryhmässä muut erot kantaväestöön pienenevät koulutusvasteissa huomattavasti taustamuuttujien vakioinnin jälkeen, mutta erot säilyvät tilastollisesti merkitsevinä. Terveyteen liittyvät vasteet kertovat vähäisemmästä sairastavuudesta ja lääkkeiden käytöstä maahanmuuttajanuorten keskuudessa. Vakavien sairauksien diagnoosit ja mielenterveyslääkkeiden käyttö on maahanmuuttajilla vähäisempää kuin kantaväestöllä, ja tulos säilyy myös perhetaustan vakioimisen jälkeen. On mahdollista, että tämä viittaa maahanmuuttajien valikoitumiseen (ns. terve maahanmuuttaja -ilmiö). Toinen mahdollinen selitys on terveyspalveluihin hakeutumiseen ja saatavuuteen liittyvät ongelmat. Vakavaa rikollisuutta kuvataan ehdottomilla vankeustuomioilla, jotka ovat harvinaisia tapahtumia kaikissa väestöryhmissä. Sosioekonomisen taustan vakioinnin jälkeen OECD-maista tulleet nuoret ovat syyllistyneet ehdottomaan vankeuteen johtaviin rikoksiin kantaväestöä harvemmin ja ryhmä muu kantaväestöä useammin. Kolmen vakavimman tuomiotyypin yhdistelmässä eroja väestöryhmien välillä ei ole. Sakkotuomioissa ryhmän muu maahanmuuttajanuoria on tuomittu kantaväestöä useammin, mutta valtaosa erosta kantaväestöön häviää sosioekonomisen taustan vakioinnin jälkeen. Kaikissa tarkastelluissa vasteissa keskeisin tulos on sama: syntymävuoden, perheen sosioekonomisen aseman ja perherakenteen huomioiminen selittää joko kokonaan tai valtaosan erosta kantaväestön ja maahanmuuttajien välillä

A Bayesian test for the appropriateness of a model in the biomagnetic inverse problem

This paper extends the work of Clarke [1] on the Bayesian foundations of the biomagnetic inverse problem. It derives expressions for the expectation and variance of the a posteriori source current probability distribution given a prior source current probability distribution, a source space weight function and a data set. The calculation of the variance enables the construction of a Bayesian test for the appropriateness of any source model that is chosen as the a priori infomation. The test is illustrated using both simulated (multi-dipole) data and the results of a study of early latency processing of images of human faces. [1] C.J.S. Clarke. Error estimates in the biomagnetic inverse problem. Inverse Problems, 10:77--86, 1994.Comment: 13 pages, 16 figures. Submitted to Inverse Problem

Assessment of the systemic effects of budesonide inhaled from Easyhaler®and from Turbuhaler®in healthy male volunteers

AbstractThe main objective of this study was to show dose-dependent equivalence in the systemic activity of budesonide 800 μ g day−1and 1600 μ g day−1delivered from either Easyhaler®or Turbuhaler®in healthy male subjects.This single-centre study was carried out according to a randomized, double-blind, double-dummy, five-way cross-over design over a 9-week period. All subjects received 1 week of treatment with the following, in randomized order, with a washout week between each treatment: budesonide Easyhaler®800 μ g day−1plus placebo Turbuhaler®; budesonide Easyhaler®1600 μ g day−1plus placebo Turbuhaler®; placebo Easyhaler®plus Pulmicort®Turbuhaler®800 μ g day−1; placebo Easyhaler®plus Pulmicort®Turbuhaler®1600 μ g day−1; placebo Easyhaler®plus placebo Turbuhaler®. The final inhalation of study drug was performed at the study centre, where blood and urine samples were collected.Fifteen subjects were recruited and all completed the study. Mean serum cortisol AUC0–20values (the primary outcome variable) were comparable for each device at the two dose levels, and met the defined criteria for equivalence (90% CI 0·8–1·25 for between-treatment difference). Budesonide 800 μ g day−1caused minimal suppression of serum cortisol AUC0-20values. Budesonide 1600 μ g day−1statistically significantly suppressed serum cortisol AUC0–20values compared with placebo. Mean morning serum cortisol values were within the reference range in all treatment groups. At a budesonide dose of 800 μ g day−1mean urine cortisol/creatinine ratio was statistically significantly higher with Easyhaler®than with Turbuhaler®, but there was no significant difference between the devices at the 1600 μ g day−1dose. Serum budesonide concentrations were equivalent for each device at both dose levels. Adverse drug reactions were infrequent and mild in nature and there were no clinically significant changes in laboratory safety variables.In conclusion, in healthy male volunteers, budesonide 800μ g day−1and 1600 μ g day−1inhaled from Easyhaler®had comparable systemic effects to the same doses inhaled via Turbuhaler®

Relapsing sepsis episodes of Escherichia coli with CTX-M ESBL or derepressed ampC genes in a patient with chronic autoimmune pancreatitis complicated by IgG4 hypergammaglobulinaemia

Bloodstream recurrent infections have been reported for a variety of opportunistic bacteria. These are often either catheter related or are caused by indwelling devices. A case of relapsing sepsis with two Escherichia coli strains carrying extended-spectrum β-lactamase and derepressed ampC genes is reported. The patient had seven episodes of bloodstream infections within 1 year and was diagnosed with chronic autoimmune pancreatitis and IgG4 hypergammaglobulinaemia. Abscesses were found in his spleen and pancreas cauda, which was finally resected. Relapses of bacteraemia with resistant enterobacteria should be considered during perioperative protection. Surgical removal of the infective focus could be curative.Peer reviewe

Bilingualism Is Associated with a Delayed Onset of Dementia but Not with a Lower Risk of Developing it: a Systematic Review with Meta-Analyses.

Some studies have linked bilingualism with a later onset of dementia, Alzheimer's disease (AD), and mild cognitive impairment (MCI). Not all studies have observed such relationships, however. Differences in study outcomes may be due to methodological limitations and the presence of confounding factors within studies such as immigration status and level of education. We conducted the first systematic review with meta-analysis combining cross-sectional studies to explore if bilingualism might delay symptom onset and diagnosis of dementia, AD, and MCI. Primary outcomes included the age of symptom onset, the age at diagnosis of MCI or dementia, and the risk of developing MCI or dementia. A secondary outcome included the degree of disease severity at dementia diagnosis. There was no difference in the age of MCI diagnosis between monolinguals and bilinguals [mean difference: 3.2; 95% confidence intervals (CI): -3.4, 9.7]. Bilinguals vs. monolinguals reported experiencing AD symptoms 4.7 years (95% CI: 3.3, 6.1) later. Bilinguals vs. monolinguals were diagnosed with dementia 3.3 years (95% CI: 1.7, 4.9) later. Here, 95% prediction intervals showed a large dispersion of effect sizes (-1.9 to 8.5). We investigated this dispersion with a subgroup meta-analysis comparing studies that had recruited participants with dementia to studies that had recruited participants with AD on the age of dementia and AD diagnosis between mono- and bilinguals. Results showed that bilinguals vs. monolinguals were 1.9 years (95% CI: -0.9, 4.7) and 4.2 (95% CI: 2.0, 6.4) older than monolinguals at the time of dementia and AD diagnosis, respectively. The mean difference between the two subgroups was not significant. There was no significant risk reduction (odds ratio: 0.89; 95% CI: 0.68-1.16) in developing dementia among bilinguals vs. monolinguals. Also, there was no significant difference (Hedges' g = 0.05; 95% CI: -0.13, 0.24) in disease severity at dementia diagnosis between bilinguals and monolinguals, despite bilinguals being significantly older. The majority of studies had adjusted for level of education suggesting that education might not have played a role in the observed delay in dementia among bilinguals vs. monolinguals. Although findings indicated that bilingualism was on average related to a delayed onset of dementia, the magnitude of this relationship varied across different settings. This variation may be due to unexplained heterogeneity and different sources of bias in the included studies. Registration: PROSPERO CRD42015019100